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曹雪涛教授课题组在《Journal of Experimental Medicine》在线发表论文

发布日期:2019年03月14日 17:48:52 来源:超级管理员
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近日,浙江大学基础澳门银河,免疫研究所曹雪涛教授课题组在《Journal of Experimental Medicine》在线发表了最新研究成果“ KAT8 selectively inhibits antiviral immunity by acetylating IRF3”。该研究揭示了赖氨酸乙酰化转移酶8(KAT8)在抗病毒天然免疫中的调控作用,这意味着为病毒性疾病治疗开辟了新征程。

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天然免疫应答是机体抵抗病原微生物的第一道防线,天然免疫应答的激活对于清除病原体和维持免疫稳态至关重要。这一过程涉及一系列的信号传导调节及蛋白翻译后修饰(PTM),并且PTM在天然免疫应答过程中起着信号转导的关键调节作用。50多年前,赖氨酸乙酰化被首次报道。赖氨酸乙酰化受到组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰酶(HDACs)共同调节,而MYST家族蛋白是人类HATs的四大家族之一,在调节基因转录、DNA损伤修复、胚胎发育和肿瘤发生发展中发挥着重要作用。

在本研究中,编辑进行了RNA干扰筛选,以研究5个MYST家族成员(KAT5、KAT6A、KAT6B、KAT7和KAT8)在炎症及抗病毒天然免疫中的潜在作用。通过RNA干扰实验,编辑发现只有KAT8干扰后,RNA病毒VSV诱导的IFN-β产生明显升高。因此,对KAT8在抗病毒天然免疫中的作用及分子机制进行了深入研究。通过在小鼠腹腔巨噬细胞及骨髓来源的树突状细胞中敲低KAT8,发现KAT8能够选择性抑制RNA及DNA病毒的I型干扰素(IFN-I)的产生。编辑进一步通过病毒感染小鼠,在小鼠体内验证KAT8的功能,发现KAT8敲低的小鼠体内VSV病毒的浓度和复制数明显低于同窝对照小鼠,并且KAT8敲低的小鼠与同窝对照小鼠相比,具有更强的抗病毒感染的能力。编辑进一步探讨了KAT8在抗病毒天然免疫中发挥负向调控作用的分子机制。通过一系列的研究手段发现KAT8能够通过其MYST结构域与转录因子IRF3直接结合,并通过其MYST结构域介导IRF3 K359 赖氨酸位点发生乙酰化修饰。进一步,KAT8抑制IRF3向IFN-I启动子区的募集,降低IRF3的转录活性,进而抑制IFN-I的产生。

总之,该研究揭示了IRF3新的PTM在抗病毒天然免疫中的调控作用,但是KAT8 催化IRF3 K359位点发生乙酰化修饰后,如何使IRF3向IFN-I启动子区募集减少的更深入分子机制仍需进一步的研究。而开发KAT8的小分子抑制剂或者KAT8敲低有望成为治疗病毒性疾病的新策略,开辟了相关研究的新方向。

该工作由浙江大学基础澳门银河曹雪涛教授课题组完成,基础澳门银河免疫所博士生怀婉婉是论文的第一编辑,海军军医大学免疫教研室刘星光教授是论文的共同第一编辑,曹雪涛教授是该论文的通讯编辑。该研究得到国家自然科学基金面上项目的资助。

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